Tez
Permanent URI for this community
Browse
Browsing Tez by Publisher "Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Fizik Mühendisliği Anabilim Dalı"
Now showing 1 - 2 of 2
Results Per Page
Sort Options
Item Işınlama sonucunda Beta-Laktam grubu bazı antibiyotiklerde oluşan ara ürünlerin ESR yöntemi ile incelenmesi(Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Fizik Mühendisliği Anabilim Dalı, 2005) Tepe, Semra; Tepe Çam, Semra; Korkmaz, Mustafa; TAEK-SANAEMİlaç üretiminde önde gelen önemli hususlardan biri de steril olmuş birim doz preparasyonlarının hazırlanmasıdır. Preparasyonların mikroorganizmalardan arındırılması klasik sterilizasyon teknikleri ile yapıldığında, özellikle sıcaklığa duyarlı ilaç ve ilaç etkin maddelerinde, ciddi boyutlarda degradasyonlar ortaya çıkabilmektedir. Bu sakıncayı ortadan kaldırmak ya da hiç değilse azaltmak için günümüzde yüksek enerjili radyasyonun kullanılması yoluna gidilmektedir. Başka deyimle günümüzde biyolojik kökenli ürünlerin ve ilaçların sterilizasyonu için daha çok yüksek enerjili radyasyonun kullanılması tercih edilmektedir. Bu tez çalışmasında, beta-laktam ailesine giren antibiyotiklerin hazırlanmasında ilaç etkin maddesi olarak kullanılan biri karbapenem (Meropenem trihidrat) diğer ikisi penisilin (piperasilin monohidrat ve sultamisilin tosilat) grubuna dahil olan üç bileşiğin radyasyon duyarlıkları incelenerek bu etkin maddeleri içeren ilaçların radyasyonla sterilizasyonlarının yapılıp yapılamayacakları araştırılmıştır. Bileşikler radyosterilizasyon için uluslararası kabul gören doz limitleri içerisinde kalınarak 1, 3, 6, 10 ve 15 kGy doz değerlerinde gamma ışınları ile ışınlanmış ve ışınlama sonucunda bu bileşiklerde oluşan radyolitik ara ürünlerin miktarları, mikrodalga doyum davranışları, sıcaklığın bu ara ürünler üzerine etkileri, odqa ve yüksek sıcaklıklardaki kararlılıkları ESR spektroskopisi yardımı ile incelenmiştir. Işınlanan piperasilin monohidratın iki, sultamisilin tosilatın beş ve üçüncü bileşik olan meropenem trihidratın daha çok sayıda olmak üzere karmaşık sayılabilecek karakteristik rezonans tepesine sahip oldukları gözlenmiştir. Örneklerin ESR spektrumlarının mikrodalga gücüne bağlı değişimleri; 0,1-20 mW aralığında incelenerek spektruma katkı getiren olası radikal türleri belirlenmeye çalışılmıştır. Daha sonra sıcaklığın bu radikal türleri üzerine olan etkileri araştırılmış ve bu amaçla örnek sıcaklığı 100-410 K arasında değiştirilerek spektrumlarda oluşan olası değişimler gözlenmeye çalışılmıştır. Sinyal şiddetlerinin düşük sıcaklıklarda artarken yüksek sıcaklıklarda azaldıkları belirlenmiştir. Ancak, spektrumların genel görünüşlerinin değişmediği görülmüştür. Sinyal şiddetlerinde düşük sıcaklıklarda gözlenen artışların tersinir, yüksek sıcaklıklardaki azalmaların ise tersinir olmadığı saptanmıştır. İki ay süre ile oda sıcaklığında bekletilen örneklerin sinyal şiddetlerinde zamanla ortaya çıkan olası değişimler incelenmiş ve tüm rezonans tepeleri ile ilgili şiddetlerin başlangıçta hızlı bir sönüm gösterdikleri ancak zaman ilerledikçe bu sönüm hızının azaldığı gözlenmiştir. Sinyal şiddeti sönüm verilerine en iyi uyan kuramsal fonksiyonlar araştırılmış ve bu yolla spektruma katkı getiren radikal türleri ve bunların oda sıcaklığındaki sönüm sabitleri belirlenmiştir. Yüksek sıcaklıklarda değişik sürelerle tavlanan örneklerin sinyal şiddetlerinde gözlenen azalmalar dikkate alınarak deneysel spektrumun oluşumuna katkı getiren radikal türlerinin sönüm aktivasyon enerjileri hesaplanmış ve bulunan değerlerin benzer molekül yapısına sahip olan bileşikler için literatürde elde edilen değerlerle uyumlu olduğu belirlenmiştir. Ancak, sultamisilin tosilat örneği ile ilgili tavlama bulgularına anlamlı sayılabilecek bir veri uyarlama işlemi yapılamadığından, bu bileşikte oluşan kökçe türlerinin aktivasyon enerjileri hesaplanamamıştır. Ayrıca tüm örnek türleri için doz-cevap eğrileri oluşturulmuş, bu eğrilerden yararlanarak incelenen bileşiklerin dozimetre malzemesi olarak kullanılıp kullanılamayacakları araştırılmıştır. Meropenem trihidrat bileşiğinin bu amaçla kullanılabileceği sonucuna varılmıştır. Tüm bu incelemelerin sonucunda, meropenem trihidrat örneği ESR spektrumunun oluşumuna değişik ağırlık oranlarında olmak üzere dört; piperasilin monohidrat ve sultamisilin tosilatın spektrumlarına da yine değişik ağırlık oranlarında olmak üzere iki farklı türde radikalin katkı getirdikleri yargısına varılmıştır. Moleküler yapılar dikkate alınarak bu radikallerin oluşum tepkimeleri için öneriler yapılmıştır. Önerilen radikal türlerinin ve bunların oluşum mekanizmalarının ancak spektrum simülasyon hesaplamalarının tamamlanması ile kesinlik kazanabileceğini belirtmek gerekir. Oldukça düşük sayılabilecek radyasyon verimine sahip olmaları nedeniyle her üç etkin maddeyi içeren ilaçların radyasyonla sterilizasyona uygun oldukları sonucuna varılmıştır.Item Radyasyonla sterilize edilen sefem grubu bazı antibiyotiklerde oluşan radikalik ara ürünlerin karakterizasyonu(Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Fizik Mühendisliği Anabilim Dalı, 2010) Yürüş, Sevgi; Korkmaz, Mustafa; TAEK-RSGDFarmasötiklerin sterilizasyonları için iyonize edici radyasyon kullanımının artması bu ürünlerin radyasyonla sterilize edilebilirliğini araştıran çalışmaların artmasına yol açmıştır. Radyasyonla sterilizasyonun bir çok avantajının yanında, ışınlama sonucu örneklerde değişik yapı kinetik özelliklerine sahip radikalik araürünlerin oluşması bu sterilizasyon tekniğinin en önemli dezavantajlarından biridir. Dolayısı ile bu dezavantajın ortadan kaldırılması için sözkonusu olan araürünlerin karakterize edilmeleri gerekir. Bu çalışmada; termal duyarlıkları nedeniyle klasik yöntemlerle sterilize edilmeyen ve yaygın kullanım alanına sahip sefalosporin grubuna giren sefaleksin monohidrat (SEM); seftriakson disodyum (SEDS); sefoperazon sodyum (SES) ve sefadroksil monohidrat (SEMH) gibi dört farklı antibiyotiğin radyasyonla sterilize edilip edilemeyecekleri, gama ışınlarına tutulan bu örneklerde oluşan radikalik yapıdaki araürünler karakterize edilerek belirlendi. Bu amaca yönelik olarak, katı haldeki antibiyotik örnekleri, radyasyonla sterilizasyon için izin verilen 0.5-25 kGy doz aralığında gama ışınlarına tutularak oluşan araürünlerin özellikleri başta ESR olmak üzere UV ve IR gibi spektroskopik ve DSC termal tekniği yardımı ile incelendi. Işınlanmamış halde tüm örneklerin ESR sinyaline sahip olmadıkları buna karşın, en düşük doz değerlerinde ışınlanmış olanların bile basit yapıda ESR spektrumuna sahip oldukları belirlendi. Işınlanmış SEM ve SEMH antibiyotiklerinin, gama ışınlarına tutulmuş birçok sefalosporinde olduğu gibi, tam olarak çözünmemiş bir dublet görünümü sergileyen bir spektruma sahip oldukları gözlendi. SEDS ve SES antibiyotiklerinin ise düşük manyetik alan bölgesinde ortaya çıkan bir omuzun eşlik ettiği, daha çok singlet görünümü sergileyen bir ESR spektrumuna sahip oldukları görüldü. ESR incelemeleri, kaydedilen deneysel spektrumlardan belirlenen rezonans tepe ve çukurlarına karşı gelen sinyal şiddetleri ile çift integral alarak hesaplanan iv soğurma spektrumu altında kalan alanın değişik deneysel koşullar altında nasıl değiştikleri esas alınarak yürütüldü. İncelenen örneklerin ESR spektrum şekillerinin ilgilenilen aralıkta (0.5-25 kGy) dozdan ve örnek sıcaklığından bağımsız olduğu bulundu. Sinyal şiddetlerinin, örnek türüne bağlı olarak, homojen veya homojen olmayan mikrodalga (MD) doyum davranışı sergiledikleri görüldü. Hem oda hem de düşük sıcaklık MD doyum bulguları esas alınıp veri uyarlama yolu ile gözlenen deneysel spektrumlara katkı getiren kökçelerin türleri ve bu kökçelerin ölçümü yapılan niceliklere getirdikleri katkıların ağırlık oranları (I0i), durulma (P0i) ve homojensizlik (b0i) parametreleri hesaplandı. Bu bulgular değerlendirilerek incelenen dört tür antibiyotikte de en az iki değişik türde radikalin oluştuğu sonucuna varıldı. Düşük ve yüksek sıcaklıklarda spektrum şeklinin korunduğu dolayısı ile, incelemenin yürütüldüğü sıcaklık aralığında (110 K-400 K), ışınlama sonucu oluşan radikallerin başka radikallere dönüşmediği yargısına varıldı. Ancak tüm radikallerin oda sıcaklığında bile sönüme uğradıkları ve bu sönümün başlangıç evresinde çok hızlı olduğu ilerleyen dönemlerde sönüm hızlarının yavaşladığı görüldü. Yüksek sıcaklıklarda gerçekleştirilen tavlama deneyleri bulgularından sıcaklık arttıkça kökçe sönüm hızının arttığı belirlendi. Tavlama deneyleri bulgularından radikal sönümü ile ilgili aktivasyon enerjileri hesaplandı ve bunların çoğu organik kökenli radikaller için literatürde belirlenmiş olan aralığa düştükleri belirlendi. Değişik doz değerlerinde ışınlanan örneklerin doz-cevap eğrileri oluşturularak bu bulguları en iyi biçimde tanımlayan fonksiyonlar belirlendi. Bu fonksiyonlar kullanılarak radyasyon dozunun SEM ile en fazla %10, SEDS ile en fazla %7, SES ile en fazla %8 ve SEMH ile ise en fazla %6.7’lik bir yanılgı payı ile ölçülebileceği belirlendi. İncelenen antibiyotiklerin gama radyasyon verimlerinin, sözkonusu olan doz aralığında, düşük olduğu (G(SEM)= 0.32; G(SEDS)=0.10; G(SES)= 0.32 ve G(SEMH)=0.15) ve dolayısı ile radyasyonla sterilizasyona izin verilen 25 kGy’lik radyasyon dozunda ışınlanan bir örnekte bile ortaya çıkan moleküler yıkımın kabul edilebilir düzeyde kaldığı, bu nedenle sözkonusu olan antibiyotiklerin radyasyonla sterilize edilebilecekleri sonucuna varıldı. İncelenen antibiyotiklerin, 250 keV-20 MeV’luk foton enerjisi aralığında, kütle enerji soğurma katsayılarının yumuşak dokununkine çok yakın olması,(ölçüm alt limitlerinin geliştirilmesi durumunda), sözkonusu antibiyotiklerin sağlık alanında uygulamalarda karşılaşılan dozların ölçümünde de kullanılabileceğini gösteren bir bulgu olarak değerlendirildi. Işınlanmış ve ışınlanmamış örneklerin IR spektrumları kendi içlerinde değerlendirilerek ışınlama ile ortaya çıkan yıkımların moleküllerin hangi kesimlerinde oluştuğu araştırıldı. Elde edilen bulgular ESR bulguları ile birlikte değerlendirilerek her örnek türü için kökçe modeli önerileri yapıldı. Bu yolla, ışınlama sonucu oluşan kökçelerin ESR spektrokopik parametreleri belirlenip karakterizasyonları yapıldı. UV ve DSC ölçüm tekniklerinin örneklerde oluşan moleküler yıkımların belirlenmesi konusunda gerekli duyarlığa sahip olmadıkları, ışınlanmış örnek spektrumları ve termogramları arasında anlamlı sayılabilecek ve yönlendirici nitelikte farklarının oluşmadığı belirlendi.